Eficacia y seguridad de olaparib como terapia de mantenimiento en mujeres adultas con cáncer de ovario epitelial avanzado, de trompas de falopio o peritoneal primario con mutación de brca de línea germinal o somática que presentan respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino de primera línea que no recibieron bevacizumab / Efficacy and safety of olaparib as maintenance therapy in adult women with somatic or germline BRCA-mutated advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who have a complete or partial response to first-line platinum-based chemotherapy who did not receive bevacizumab

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de olaparib como terapia de mantenimiento en mujeres adultas con cáncer de ovario epitelial avanzado, de trompas de Falopio o peritoneal primario con mutación de BRCA de línea germinal o somática que presentan respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino de primera línea que no recibieron bevacizumab. Así, el Dr. Miguel Ticona Castro, médico oncólogo del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, la solicitud de uso fuera del petitorio del producto olaparib. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán), Haute Autorité de Santé (HAS), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC) , Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), New Zealand Guidelines Group (NZGG), European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología y ginecología oncológica, tales como: la American Society of Clinical Oncology (ASCO), Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), y la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. La búsqueda de literatura se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas (RS) con metaanálisis de ECA de fase III y ECA de fase III. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica (hasta diciembre de 2021), se incluyeron 5 GPC desarrolladas por la NCCN (National Comprehensive Cancer Network 2021), la ASCO (Tew et al. 2020), la Cancer Care Ontario (Hirte et al. 2021), la ESMO (Colombo et al. 2019) y la SEOM (Redondo et al. 2021); así como 3 ETS realizadas por CADTH, NICE e IQWiG (Institute for Quality and Efficiency in Health Care 2019, The CADTH pan- Canadian Oncology Drug Review (pCODR) 2019, The National Institute for Health and Care Excellence 2019), y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III de doble ciego denominado SOLO-1 (NCT01844986) con tres publicaciones de un análisis interino (Moore et al. 2018), de calidad de vida (Friedlander et al. 2021) y una con seguimiento hasta cinco años de seguimiento (Banerjee et al. 2021). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de olaparib como terapia de mantenimiento en mujeres adultas con cáncer de ovario epitelial avanzado, de trompas de Falopio o peritoneal primario con mutación de BRCA de línea germinal o somática que presentan respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino de primera línea que no recibieron bevacizumab. La vigencia del presente dictamen es de un año y se debe asegurar un sistema de farmacovigilancia intensiva de los pacientes que lleguen a usar olaparib, según lo establecido en el Anexo N° 1. Asimismo, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Topotecan en cáncer de ovario platino resistente que ha progresado a una primera línea de tratamiento / Topotecan in platinum resistant ovarian cancer that has progressed to a first line of treatment

INTRODUCIÓN: Se realiza la siguiente revisión rápida: "Topotecan en cáncer de ovario platino resistente que ha progresado a una primera línea de tratamiento", en cumplimiento del inciso e, sobre nuestras funciones como UFETS, que dice: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición". METODOLOGÍA: Se formuló una estrategia de búsqueda de información, que abarcó un periodo de 10 años. Se empleó la base de datos de PubMed y Cochrane. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: ¿Es el topotecan un tratamiento de segunda línea a más, efectivo para pacientes con cáncer de ovario platino resistente comparado con doxorubicina liposomal y paclitaxel? Recolecciòn de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma y publicadas en los últimos 10 años. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)21 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de evidencia es alta. Se cuenta con una ETS de alta calidad y además con una revisión sistemática con meta-análisis. También hay recomendaciones de Guías tanto Internacionales como nacionales que emiten una opinión a favor y en contra del uso de topotecan. Las guías internacionales (NCCN, ESMO, SIGN, NICE) son de calidad y de prestigio reconocido. Si bien la guía NCCN da una recomendación de uso tanto como monoterapia como en combinación con otros agentes (grado de recomendación 2A), la guía ESMO no da una recomendación explícita sobre su uso, pero sí la menciona como una opción de tratamiento. Por otro lado, las guías SIGN y NICE no incluyen el uso de topotecan como droga recomendada en el contexto de pacientes con cáncer de ovario platino resistente. En la revisión sistemática encontrada realizaron adecuada aleatorización, selección de pacientes y seguimiento. La magnitud del beneficio es baja, pues en los ECAs evaluados, el topotecan no mostró ser superior a otros medicamentos como paclitaxel o doxorrubicina liposomal, siendo el primero aprobado en la lista del PNUME. El impacto económico de esta tecnología para el INEN es incierto, es necesario realizar un análisis de impacto presupuestario para estimar cuantitativamente el gasto sanitario del uso de esta tecnología en nuestra población con cáncer de ovario refractario a platino. Sin embargo, podríamos inferir que esto sería negativo, basado en la evaluación económica realizada por la ETS elaborada por NICE en la que no demostró ser costo-efectivo en comparación con Doxorubicina Liposomal Pegilada. Se debe considerar mantener el uso de topotecan, debido que no existe una evidencia y fuerza robusta de que algún medicamento como monodroga, sea superior a topotecan o tenga un beneficio económico mejor. Además, no se puede dejar a los pacientes con cáncer de ovario sin opciones de tratamiento. El área usuaria, Oncología Médica, señala que la tolerancia por parte de los pacientes hacia el tratamiento con topotecan no es buena, normalmente solo prescriben 4 ciclos y lo indican como tercera o cuarta línea de tratamiento, utilizándose como una de las últimas alternativas. Tanto el Comité Farmacoterapéutico y Oncología Médica, comunican que aproximadamente al año son 10 pacientes que reciben este medicamento previa junta médica. El Departamento de Atención de Servicios al Paciente, señala que la compra de este medicamento se realiza individualmente por paciente, debido a que primero debe ser aprobado por una junta médica. Los datos presentados como data local, están acorde a lo reportado por la literatura; es decir la sobrevida libre de progresión fue de 70 días y la sobrevida libre de 132 días, el nivel de toxicidad se presentó en todos los pacientes siendo las complicaciones hematológicas las más frecuentes. Esta información, es según nuestro conocimiento, el primer reporte de una institución nacional mostrando su real world data. Una observación encontrada en nuestros pacientes es que se ha usado un esquema de tratamiento diario y no llevando un esquema semanal lo que podría explicar el alto grado de toxicidad de los pacientes. Posiblemente el hecho que todos hayan pasado a un esquema de tratamiento diario, sea debido a que todos los pacientes pasan previamente por una junta médica multidisciplinaria donde se evalúa el riesgo/beneficio del empleo de esta droga en nuestras pacientes, esperando tener su máximo beneficio posible. La secuenciación en el tratamiento de pacientes con Cáncer de Ovario Resistente aún no está establecida y es tema de discusión, sin embargo, con los datos presentados de nuestra experiencia en el instituto, topotecán es aún una droga que debe ser incluida como arsenal en este escenario, y se debe considerar el esquema de tratamiento semanal. CONCLUSIONES: Alrededor del 75% de pacientes diagnosticados con cáncer de ovario, desarrollarán una recurrencia de la enfermedad. Un grupo de ellas serán platinos resistentes. El tratamiento en esta población en particular, tendrá como objetivo mejorar la calidad de vida, retrasar la progresión de la enfermedad y prolongar la sobrevida. Topotecan es un medicamento que ha demostrado ser eficaz en este escenario, sin embargo, existen otras tecnologías que también han demostrado ser igual de eficaz. Topotecan no ha demostrado ser costo-efectiva en comparación a otras tecnologías, evaluadas esto en una ETS de alta calidad. Sin embargo, no contamos con evaluación económica local que permita tener una conclusión en nuestra realidad. Nuestro real world data, muestra resultados acordes a la literatura en eficacia. El esquema usado fue el diario por lo que la toxicidad fue elevada en todos los pacientes. El hecho de seleccionar a las mejores candidatas para el uso de esta droga debe continuar siendo a través de Juntas Médicas Multidisciplinarias. Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Comité de ETS, emite opinión favorable para el uso de la tecnología Topotecan como opción de tratamiento en esquema semanal y diario en Cáncer de Ovario platino resistente, como segunda línea a más, según evaluación médica.

Eficacia y seguridad del uso de olaparib como terapia de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado, platino sensible y con mutación brca / Efficacy and safety of the use of olaparib as maintenance therapy for adult patients with high-grade epithelial ovarian cancer, sensitive platinum and with brca mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de olaparib en el tratamiento de cáncer de ovario epitelial de alto grado con mutación BRCA. El cáncer de ovario es el quinto tipo de cáncer más común en mujeres, y la cuarta causa más frecuente de muerte en las mismas. El manejo del cáncer de ovario de alto grado platino-sensible recurrente consiste en quimioterapia a base de platino, luego de la cual se puede aplicar una terapia de mantenimiento o solo mantener al paciente bajo observación. En la actualidad, para pacientes con cáncer de ovario de alto grado recurrente que han respondido a quimioterapia en base a platino, EsSalud ofrece mejor terapia de soporte u observación, de acuerdo con las recomendaciones de algunas de las guías de práctica clínica internacionales. En este contexto, se ha solicitado al IETSI la evaluación de olaparib como alternativa de tratamiento en pacientes con cáncer de ovario con mutación BRCA 1 o 2, platino-sensible con respuesta parcial o completa tras recaída de enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Olaparib es un inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) 1 y 2. Las PARP son una familia de polimerasas implicadas principalmente en la reparación de cadenas de ácido desoxirribonucleico (ADN) frente a daño durante la replicación. Estas participan en diferentes mecanismos de reparación del ADN, específicamente, la reparación por escisión de bases de fragmentos de cadenas simples o recombinación homóloga (HR, por sus siglas en inglés Homologous recombination) de cadenas dobles. Además, las PARP trabajan en conjunto con el complejo proteína quinasa dependiente de ADN involucrado en la reparación por recombinación no homóloga de cadenas dobles. METODOLOGÍA: A la fecha, se ha identificado dos guías de práctica clínica (GPC) de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) del 2018 y una actualización electrónica de la European Society for Medical Oncology (ESMO) del 2016; dos evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), una de la National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del 2016 y una de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) del 2017; y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III en relación al uso de olaparib como terapia de mantenimiento en la población mencionada. RESULTADOS: El ECA fase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21) es la evidencia central en torno a olaparib en el tratamiento de cáncer de ovario, y sobre la cual se basa la GPC de NCCN y la ETS de CADTH. Los resultados de este ECA no permiten conocer la eficacia de olaparib en términos de sobrevida global (SG), y no se observan diferencias en la calidad de vida, que son los desenlaces de relevancia clínica desde la perspectiva del paciente. En relación a la calidad de vida es pertinente resaltar que el análisis utilizado para su evaluación presentó limitaciones importantes como un tiempo de seguimiento menor y el uso de una prueba estadística que brinda información incompleta al no considerar la variabilidad de la calidad de vida en el tiempo; con lo que queda cierta incertidumbre con respecto al potencial beneficio o perjuicio de olaparib sobre dicho desenlace. Por otra parte, el ECA reportó un aumento de 13 meses en la sobrevida libre de progresión (SLP), respecto a placebo; sin embargo, este desenlace aún no ha sido validado como subrogado de los desenlaces de relevancia mencionados. Adicionalmente, el ECA mostró un perfil de seguridad desfavorable para olaparib, donde la frecuencia de eventos adversos serios y eventos adversos de grado 3 fueron el doble en el grupo que recibió olaparib, en comparación con placebo. Siendo que los pacientes en el grupo placebo reciben retratamiento con quimioterapia al progresar, los eventos adversos observados en dicho grupo durante el seguimiento incluyen también los propios de la quimioterapia. Con lo mencionado, al no conocerse si la SLP observada se traduce en un aumento en la SG o la calidad de vida, y frente a una mayor frecuencia de eventos adversos, el balance riesgo-beneficio del uso de olaparib es incierto, y no es posible determinar el beneficio neto del fármaco frente a placebo en términos de SG. CONCLUSIONES: La evidencia en torno a olaparib proviene de un ECA fase III, dos GPC una de la NCCN del 2018 y una actualización electrónica de la ESMO y dos ETS de NICE y CADTH del 2016 y 2017, respectivamente. La GPC de NCCN recomienda el uso de olaparib en tabletas como una alternativa de tratamiento en pacientes adultos con cáncer de ovario platino-sensible y mutaciones BRCA 1 o 2 al mismo nivel que la recomendación de observación. La recomendación se basó en el ECA de fase III SOLO/ENGOT-Ov21 incluido en el dictamen, que ha sido graduado por los elaboradores de la guía como evidencia de bajo nivel, en línea con la incertidumbre con respecto al beneficio del fármaco frente a placebo mencionada previamente. Por otra parte, la actualización electrónica de la GPC de ESMO recomienda el uso de olaparib en la población mencionada, aunque se queda a la espera de la actualización completa de la GPC para conocer los niveles de recomendación, la evidencia detrás de la misma, y otras posibles alternativas. Las ETS recomiendan olaparib dentro de los sistemas de salud del Reino Unido y Canadá siempre y cuando se cumpla con el acuerdo económico con la compañía comercializadora de manera que el medicamento sea costo-efectivo para cada contexto, que no es el escenario de nuestro sistema de salud.  Con lo mencionado, se tiene que, con la evidencia disponible a la fecha, olaparib muestra un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para sistemas públicos de servicios de salud en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de ovario platino-sensible con mutación BRCA. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), no aprueba el uso de olaparib en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de ovario platino-sensible y mutaciones BRCA.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer de ovario epitelial / Scientific evaluation report based on available evidence: epithelial ovarian cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer epitelial de ovario es una alteración celular que se origina en el tejido proveniente del epitelio celómico de este órgano, representando al 85% de los tumores ováricos y su incidencia aumenta con la edad, ocurriendo la mitad de los casos en mujeres mayores de 65 años con un promedio de 55 años. Se clasifican en tumores potenciales benignos, de malignidad baja o borderline, y malignos. Este informe evalúa bevacizumab en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado (primera línea) o recurrente/resistente a platino (segunda línea), y trabectedina para cáncer de ovario epitelial recurrente sensible a platino (segunda línea). TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Bevacizumab y Trabectedina. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se utilizaron 14 revisiones sistemáticas, las cuales incluyeron evidencia de efectividad de bevacizumab (5 estudios primarios) y trabectedina (1 estudio primario), en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado o recurrente. La terapia de bevacizumab más quimioterapia no tiene efecto importante comparado con quimioterapia sola al medir la mortalidad al largo plazo en pacientes con cáncer ovárico epitelial avanzado o recurrente. Esto debido a que el estudio OCEANS reporta que no hay diferencia entre los grupos estudiados y el estudio ICON7 reporta una diferencia mínima que bordea la similitud de ambos brazos del estudio. Bevacizumab más quimioterapia tendría poca o ninguna diferencia comparado con quimioterapia sola, al medir la progresión de la enfermedad a corto y largo plazo en pacientes con cáncer ovárico avanzado o recurrente. En cuanto a la terapia de trabectidina más doxorubicina, ésta probablemente reduce levemente la mortalidad y la progresión de la enfermedad, comparado con la terapia de solo doxorubicina, en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado o recurrente. ANÁLISIS ECONÓMICO: La mayoría de los estudios de costo efectividad encontrados sugieren que bevacizumab se encuentra dominado o no es costo-efectivo en aquellos países en donde se realizaron evaluaciones económicas. Dos estudios (desde la perspectiva de Medicare y Canadá) mencionan que podría ser costo efectivo. No se encontraron estudios de costo efectividad realizados en América Latina que evalúen el uso bevacizumab para cáncer de ovario avanzado. No se encontraron evaluaciones económicas que hayan evaluado la costo-efectividad de la trabectedina en cáncer ovárico epitelial o endotelial recurrente en países de América Latina. Todas las evaluaciones económicas incluidas corresponden a países de altos ingresos, y presentaron un RCEI (Razón de Costo Efectividad Incremental) superior al umbral publicado por el autor para cada país. Sin embargo las evaluaciones financiadas por el productor de la tecnología consideran que el agregado de trabectedina a doxorubicina vs doxorubicina sola, podría ser costo-efectiva. La mayoría de las políticas de cobertura de América Latina no cubren el bevacizumab para cáncer de ovario avanzado, con excepción de Argentina y México. La mayoría de los financiadores pertenecientes a países de altos ingresos brindan cobertura para para pacientes con cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio (estadíos FIGO, IIIB, IIIC y IV) en combinación con carboplatino, y paclitaxel, o gemcitabina, en primera línea luego de cirugía, o ante la primera recurrencia, en pacientes que presenten buen estado funcional (ECOG 0-2) y una expectativa de vida mayor a un año al momento de iniciar el tratamiento. No se encontraron políticas de cobertura en países de América Latina que incluyan a la trabectedina en cáncer ovárico epitelial o endotelial recurrente resistente. Las políticas de cobertura relevadas pertenecientes a países de altos ingresos no brindan cobertura para la trabectedina en esta condición de salud. El cálculo de impacto presupuestal arroja que bevacizumab, en 2018, para 1ª línea tendría un costo de $MM 13.801, en 2ª línea de $MM 6.370, y trabectedina de $MM 1.815. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Seguridad y eficacia de bevacizumab en combinación con quimioterapias que no contengan platino en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer de ovario metastásico / Safety and efficacy of bevacizumab in combination with non-platinum-containing chemotherapies in the treatment of patients diagnosed with metastatic ovarian cancer

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar la seguridad y eficacia del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapias que no contengan platino en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de cáncer de ovario metastásico dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el Petitorio Farmacológico de ESSALUD. Esta acción sigue lo estipulado en la Directiva N° 002-IETSI-ESSALUD-2015(1) y el objetivo final es determinar la seguridad y eficacia de bevacizumab en combinación con quimioterapias que no contengan platino en el escenario específico descrito a continuación. Generalidades: El cáncer de ovario es uno de los cánceres que con mayor frecuencia afectan a las mujeres en todo el mundo. De hecho, constituye el quinto tipo de cáncer más común en mujeres y la cuarta causa más común de muerte por cáncer en las mismas. De acuerdo con el registro mundial de cáncer, en la actualidad cada año se diagnostican aproximadamente -240 000 nuevos casos de cáncer de ovario se diagnostican en todo el mundo y -150 000 mujeres mueren a consecuencia de esta enfermedad. Esto se debe en gran medida a que, a diferencia de otros tumores sólidos, el cáncer de ovario tiene una fuerte predisposición a diseminarse peritonealmente de manera precoz lo que explica el alto porcentaje de mujeres que al momento de ser diagnosticadas se encuentran ya en estadios avanzados de enfermedad. Tecnología Sanitaria de Interés: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal específico contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF por sus siglas en inglés) humano. Al ligarse al VEGF, específicamente al VEGF-A, actúa como una citoquina antiangiogénica previniendo su interacción con los receptores del VEGF (VEGFR-1 and VEGFR-2), mediando la inhibición del crecimiento y mantenimiento de los vasos sanguíneos de una variedad de células tumorales. METODOLOGÍA: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación: \tAmerican Society of Clinical Oncology (ASCO), \tCanadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Embase, European Association of Urology Guidelines (EAUG), European Society for Medical Oncology (ESMO), Institute for Health Technology Assessment Ludwig Boltzmann Gelsellschaft (LBI-HTA) de Austria, Medline/Pubmed, National Cancer Institute (NCI) de los Estados Unidos, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, Scopus, Scottish Medicines Consortium (SMC), Translating Research into Practice (TRIP Database), Web of Science. RESULTADOS: En resumen luego de revisar un total de 374 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 107 referencias relevantes para nuestra pregunta PICO de interés (Tabla 1), de los cuales sólo 6 referencias fueron finalmente seleccionados para nuestro análisis toda vez que constituían referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen, incluyendo 2 guías de práctica clínica, 1 evaluación de tecnología y 3 referencias generadas por un ensayo clínico de fase III. CONCLUSIONES: A la fecha, no se dispone de evidencia suficiente para recomendar bevacizumab en combinación con quimioterapia que no contenga platino en comparación con quimioterapia a base de PLD como una alternativa de tratamiento eficaz, segura y costo efectiva para pacientes con cáncer de ovario metastásico resistente a platino. La evidencia disponible sugiere que, comparado con quimioterapia a base de PLD sola, el uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia que no contenga platino sólo ofrece un beneficio mínimo (diferencia de medianas de SLP, ­1.9 meses) en términos de sobrevida libre de progresión. La evidencia disponible sugiere que, comparado con quimioterapia a base de PLD sola, el uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia que no contenga platino no ofrece mayor beneficio en términos de sobrevida global, tasa de respuesta objetiva o calidad de vida.A la fecha, la evidencia disponible da cuenta de que bevacizumab en combinación con quimioterapia que no contenga platino representa una alternativa de tratamiento con mayor frecuencia de efectos adversos que la quimioterapia que no contenga platino sola. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) decide no aprobar el uso de bevacizumab en combinación con PLD para el tratamiento de cáncer de ovario metastásico resistente a platino.

Eficacia y seguridad del uso de trabectedina para el tratamiento de cáncer de ovario / Efficacy and safety of the use of trabectedin for the treatment of ovarian cancerEfficacy and safety of trabectedin for the treatment of platimun-sensitive relapsed ovarian cancer

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, (cáncer, 2002-2006) en Uruguay, el número de casos de Cáncer de Ovario es de 1023, siendo la tasa de incidencia ajustada de 8.29 por 100.000 individuos y la cruda 12.21 por 100.000 individuos y la tasa de mortalidad de 4.96 por 100.000 individuos. El cáncer de ovárico es el quinto cáncer más común entre las mujeres, la mayoría de las muertes por este tipo de cáncer se presenta en mujeres de 55 años en adelante. El cáncer de ovario raras veces se diagnostica en sus estados iniciales y por lo general se encuentra en etapa avanzada al momento de hacerse el diagnóstico. La cirugía se utiliza para tratar todas las fases o estadios del cáncer ovárico. La quimioterapia se utiliza después de la cirugía para tratar cualquier enfermedad remanente y también se puede emplear si el cáncer reaparece. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Trabectedin en cáncer de ovario recidivante sensible al platino, en combinación con Doxorrubicina liposomal pegilada (PLD), para considerar su inclusión en el Formulario Terapéutico Nacional. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Trabectedin en la recaída del cáncer de ovario. También se revisaron estudios de evaluación realizados por agencias de evaluación de tecnologías internacionales. Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: El resultado principal fue la progresión libre de enfermedad (PFS), los secundarios incluyeron la tasa de respuesta general (ORR), sobrevida global (OS) y calidad de vida (QOL). Se encontró un único ensayo clínico de fase III (ET743-OVA-301), multicéntrico, aleatorizado y abierto, que incluyó mujeres con cáncer de ovario recurrente, en el cual compara Trabectedina / PLD vs PLD. Este ensayo indica que el tratamiento combinado con Trabectedina aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión en 1,7 meses comparado con DLP en monoterapia. La tasa de respuesta general con Trabectedina / PLD vs PLD fue significativamente mayor para pacientes sensibles al platino. No se observaron mejoras estadísticamente significativas en la sobrevida global general. Por otro lado en lo que respecta a la calidad de vida, ocurrió una mayor tasa de acontecimientos adversos graves hematológicos y cardíacos que en el tratamiento con DLP como monoterapia. DISCUSIÓN: Según las recomendaciones de la Cátedra de Oncología Médica, (OncologíaMédica, 2009) las opciones terapéuticas del cáncer de ovario recurrente son varias, no hay un tratamiento estándar. El fármaco evaluado si bien mejora algunos parámetros (FSP y respuesta) no aumenta la sobrevida global e incrementa la frecuencia de efectos adversos. CONCLUSIÓN: En esta revisión, no se ha encontrado suficiente evidencia científica que permita recomendar la inclusión del Trabecetedin al Formulario Terapéutico de Medicamentos. Se deberá estar atento a nuevas investigaciones en marcha y por publicarse que puedan arrojar mayor evidencia en relación a esta terapéutica.(AU)

INTRODUCTION: According to cancer figures for the period 2002 to 2006, the total number of cases of ovarian cancer in Uruguay reached 1023, with an adjusted incidence rate of 8.29 per 100.000 (unadjusted 12.21 per 100.000) and a mortality rate of 4.96 per 100.000 individuals. Ovarian cancer is the fifth most common cancer among women, mostly in 55 years old women and over. It is rarely diagnosed in its initial stage and, generally it is fairly advanced at the time of diagnosis. Surgery is used in all stages of treatment of ovarian cancer. Chemotherapy is used after surgery to treat any remaining disease, and also in case of cancer relapse. OBJECTIVE: The purpose of the present report is to assess the efficacy and safety of Trabectedin for the treatment of platimun-sensitive relapsed ovarian cancer, in combination with pegylated doxorubicin (PLD), to consider its inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODOLOGY: A comprehensive literature review was performed, accessing Cochrane Collaboration Reviews, Pumed and Lilacs, and information from Health Technology Assessment agencies, searching for systematic reviews and randomized clinical trials, comparing treatment with and without Trabectedin in relapsed ovarian cancer. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS: The main outcome assessed was progression-free survival (PFS). Secondary outcomes included Overall Response rate (ORR), overall survival (OS) and quality of life (QoL). There was only one phase III multicenter, open label, randomized clinical trial (ET743-OVA-301) including women with ovarian cancer relapse, comparing Trabectedin/PLD versus PLD. This study showed that the combined treatment with Trabectedin/PLD significantly increase progression-free survival (difference 1.7 months) compared to PLD alone. In addition, overall response rate to Trabectedin/PLD versus PLD was significantly higher in platinum-sensitive patients. There were no statistically significant changes in overall survival. Regarding quality of life, there was a higher rate of serious hematological and cardiac side effects in with Trabectedin/PLD treatment group compared to PLD monotherapy. DISCUSSION. According to recommendations from the Department of Medical Oncology in 2009 (Medical School, University of the Republic, Uruguay), there are several therapeutic options for relapsed ovarian cancer but there is no standard treatment. Although the pharmaceutical drug under study improves some parameters (FSP and response rate) it does not increase overall survival and it increases the frequency of side effects. CONCLUSIONS: In the present assessment, there is not enough evidence to recommend the inclusion of Trabectedin in the Uruguayan National Formulary. New undergoing research may add more information on this therapeutic option, once it is finished.(AU)